In den 1930er Jahren wurde in beinahe allen Luftwaffen ein „schwerer Jäger" konzipiert, von dem man sich nicht bloß große Reichweite, sondern zugleich besondere Kampfkraft erwartete. In Deutschland entstand so die zweisitzige Me 110, und in den USA die einsitzige, aber ebenfalls zweimotorige P-38. Hier wie dort sowie auch in anderen Ländern stellte man sich vor, damit ein außerordentlich leistungsfähiges Jagdflugzeug zu besitzen – und überall lag man damit falsch. Schon die ersten Begegnungen solcher zweimotoriger Jäger zeigten, dass diese einmotorigen Jagdflugzeuge, die schneller und wendiger waren, nicht Paroli bieten konnten. Das galt auch für die P-38.

Von all den verschiedenen Versuchen, einen zweimotorigen Jäger zu schaffen, ist die P-38 aber fraglos die beste Maschine gewesen. Sie erreichte immerhin rund 650 km/Std. und war damit von der Geschwindigkeit her sogar manchen einmotorigen Jägern ebenbürtig. Die P-38 konnte sich über dem europäischen Kriegsschauplatz nicht behaupten, und wurde daher dort bald nur noch als Aufklärer eingesetzt. Für den Kriegsverlauf spielte sie keine Rolle; den Kampf um die Luftherrschaft trugen P-47 und P-51 praktisch allein aus.

An der Pazifik-Front dagegen bewährte sich die P-38 bei der Bekämpfung von Bombern gut. Meist geschützt durch Begleitjäger – in der Regel Corsair oder P-51, in der ersten Kriegsphase auch noch Grumman Wildcat – erzielte die P-38 sehr gute Resultate. Alles in allem wurden an der Pazifik-Front mit keinem anderen Jagdflugzeug so viele Abschüsse erzielt, überwiegend mittelschwere Bomber (schwere Bomber setzte die Kaiserlich-japanische Luftwaffe nicht ein). Bei Begegnungen mit japanischen Hochleistungsjägern, wie etwa der Ki 84 Hayate oder der Ki 61 Hien (etwa vergleichbar mit Fw 190 und Me 109), gerieten die P-38 allerdings in eine bedrohliche Lage, sofern keine eigenen einmotorigen Jäger zum Schutz zur Stelle waren. Der Kampf Jäger gegen Jäger war aber auch nicht ihre Aufgabe.

Die P-38 ist eine gute Konstruktion gewesen, die manche sehr fortschrittliche Merkmale aufwies, sie war auch eines der ersten Serienflugzeuge mit Bugrad.